LEVOFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

INFORME PARA LA COMISION DE INFECCIONES Y POLITICA DE ANTIBIOTICOS

Autores: Francesc Puigventós, Ricard Jordà, Jaume Sauleda

Reunión 17-11-99 (Nota importante: La comisión de infeccines ha publicado un boletin monográfico enero 2000, con las conclusiones definitivas y el protocolo de neumonias. En preparación (previsto mayo 2000) protocolo infeccionbes urinarias. Consultar página Comisión de Infecciones

1.NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION

Levofloxacina. Tavanic comp 500 mg, vial 500 mg (Lab Hoechst Marion Roussel)

2. ASPECTOS FARMACOLOGICOS

Espectro antimicrobiano in vitro. (Ver detalles en anexo 1)

		Cobertura
Ciprofloxacina	2ª generación	Gram +	Gram -
Levofloxacina	3ª generación	Gram +	Gram -	Atípicos

Levofloxacina se considera una quinolona de tercera generación. Cubre neumococo, incluido el resistente a penicilina y cefalosporinas. También cubre H. Influenzae y bacterias atípicas ( Legionella, Mycoplasma y Clamydia).

En relación a los antibióticos empleados para el tratamiento empírico de las neumonias, su especrtro antimicrobiano es el siguiente:

Neumococo.

Macrólidos. En España la proporción de neumococos resistentes a macrólidos es del orden del 30 % según diversos estudios realizados en los años 1996-1997 En Baleares el grado de resistencia era mucho menor, en 1995 solo 2 % de neumococos resistentes a eritromicina, pero los datos más recientes (1998), muestran un nivel de resistencias más alto :16,4 %.

Amoxicilina-clavulánico: Excelente cobertura de neumococo. EL nivel de resistencias detectadas según datos 1998 de HSD es del 0 %.

Amoxicilina: En España hay un elevado grado de resistencias del neumococo a Penicilina: 35-45 % de resistencias con un 10% a un 25% de altamente resistentes (Soriano 1999). Los datos de HSD son similares con un 46,4 % de resistencias a Ampicilina.

A pesar de esto no se han descrito en la bibliografía, fracaso terapéutico con penicilinas (incluidas aminopenicilinas con o sin ácido clavulánico) en infecciones neumocócicas que no comprometen el SNC. Ello se explica por sus características farmacodinámicas, que permiten obtener niveles de del antibiótico en los tejidos muy por encima de la CMI. En este sentido Amoxicilina y Amoxicilina-Clavulánico presentan los mejores índices (Soriano 1999).

Cefuroxima: Elevada proporción de resistencias en HSD: 25, 7 %. El antibiótico se ha empleado de forma importante en los últimos años, lo que podría explicar este nivel de resistencias. No parece adecuado mantenerlo como referencia en la terapia empírica.

Resistencia cruzada: Los neumococos penicilin-resistentes presentan resistencia cruzada con Cefuroxima 100 %, Amoxicilina-Clavulánico 66 %, Claritromicina 60%. Levofloxacino sólo 1 %. (Sanford 1999)

Haemophylus influenzae.

Amoxicilina-clavulánico, Cefuroxima, Cefaloporinas de 3ª generación. : Excelente cobertura . EL nivel de resistencias según datos HSD es tan solo del 0,7 % para Amoxicilina -Clavulánico; 1,4 % para Cefuroxima y 0,7 % para Cefotaxima.(datos HSD 1998)

Ampicilina, Macrólidos: Poco eficaces para Haemophylus, con alta proporción de resistencias.

Porcentajes de resistencias 1995 y 1998. Datos aportados por Laboratorio de Microbiología Hospital Son Dureta.

	HSD 1998		HSD 1995
ANTIBIOTICO	H influenzae	S pneumoniae	H influenzae	S pneumoniae
Ampicilina	33,3	46,4	25	(24 AR Peni)
Amoxi-Clav	0,7	0	10
Cefazolina		0
Cefuroxima	1,4	25,7	0	0
Cefotaxima	0,7	2,6	0	0
Eritromicina	77,2	16,4	41	2
Ofloxacina		3,6
Ciprofloxacina	0	41,2		2
Grepafloxacino	0	0
Levofloxacino	0	0

Resistencias del neumococo. Datos de Mallorca y comparación con datos de otras regiones españolas (ver anexo 2)

b) Farmacocinetica y dosis . Su semivida de eliminación permite dosificar cada 24 horas habitualmente Excelente absorción vía oral (misma dosis vía oral que intravenosa). Excelente penetración tisular en tejido alveolar pulmonar.

Farmacocinetica	Semivida eliminación	Biodisponibilidad oral
Levofloxacina	6 - 8 h	99 %
Dosis recomendada	Inyectable	Oral
Levofloxacina *	500 mg/24h	500 mg/24 h

*Ajustar dosis en caso de I. Renal. Dosis en infeccion urinaria y pielonefritis: 250 mg/24h

c)Seguridad.

A revisar bien teniendo en cuenta las retiradas de Trova y Grepafloxacina. Se pueden dar en casos de alergia a betalactámicos..No indicada en pediatría.

La incidencia de reacciones adversas relacionada con el fármaco en los estudios clínicos realizados en EE.UU fue del 6,2% en más de 5300 pacientes evaluados. Los efectos adversos localizados en el aparato digestivo son los de mayor frecuencia (5.1%) : náuseas (1.2-6.6%) , diarrea (1.2-5.4%), molestias abdominales y anorexia. La elevación transitoria de las transaminasas y la fosfatasa alcalina es de 2-3 % pero no requiere la suspensión del fármaco. Otras reacciones menos habituales son las que tienen lugar a nivel de SNC y que tienen una incidencia similar a la producida por otras fluorquinolonas y antibioticos betalactámicos (0.2-1.1 %): cefalea (1.2-5.4 %), insomnio (0.3%), alteraciones de la percepción visual. La capacidad de producir fotosensibilización es ligera e inferior a la de otras quinolonas (<0.1%)

Al igual que otras fluorquinolonas, el empleo de Levofloxacino se ha relacionado con lesión del cartílago óseo, por lo que su uso no se recomienda en personas menores de 18 años, embarazadas o mujeres lactantes. También está contraindicado en personas con antecedentes de epilepsia.

Inducción de resistencias a medio y largo plazo. Riesgo sobreinfeciones.

La experiencia con otras quinolonas (Ciprofloxacino) muestra que se ha producido una aparición relativamenbte rápida de resistencias, debido a su sobreprescripción ambulatorio u a otros factores ambientales. Se considera que es un antibiótico que debe preservarse en lo posible. (Liñares J et al 1999)

3. INDICACIONES CLINICAS

Las indicaciones formalmente aprobadas en España ( Agencia europea ) son las siguientes:

Indicaciones informe técnico España	LEVOFLOXACINA
Exac. Aguda en bronquitis crónica	Si
Neumonía comunitaria	Si
Sinusitis	Si
Urinarias y pielonefritis	Si
Piel y tejidos blandos	Si

Por tanto debe valorarse su papel en

a) Neumonía de origen comunitaria sin criterios de ingreso (Servicio de Urgencias).

Neumonía de origen comunitario con criterios de ingreso,

Neumonía de origen comunitario grave con ingreso en UCI.

Urinarias, Piel y tejidos blandos

4. ESTUDIOS CLINICOS DE EFICACIA

Los estudio clínicos comparativos han mostrado una eficacia similar de las nuevas quinolonas respecto a los antibióticos o asociaciones de referencia con las que se han comparado. No hay estudios comparativos directos. No hay estudios de eficacia para infecciones con neumococos resistentes a penicilina.

5. LUGAR EN TERAPEUTICA

a)Neumonía de origen comunitaria sin criterios de ingreso (Servicio de Urgencias).

Básicamente se trata de Neumonía en pacientes de menos de 60 años y sin patología de base .

Los pacientes con cuadro clínico típico de neumonia neumocócica pueden tratarse con Amoxicilina 1 g/8h oral, sin asociar macrólido. Si la fiebre persiste a las 48-72 horas, añadir o sustituir la Amoxicilina por un macrólido (Ejemplo: Claritromicina 500 mg/12h oral ) (Mensa J 1999). Neumonía típica se define como la presencia de al menos 2 de los siguientes criterios: comienzo agudo con escalofríos, dolor de punta de costado, herpes labial, soplo tubárico, esputo herrumbroso o imagen radiológica de condensación lobar con broncograma (Mensa J 1999)

En pacientes de más de 65 años es preferible empezar con Amoxicilina-Clavulánico, que cubre también H. Influenzae

En caso de ausencia de criterios de neumonía típica iniciar tratamiento con un macrólido, ejemplo Claritromicina 500 mg oral /12h (. (Frias J 1998 Grupo multidisciplinar SEPÂR). El paciente debe referirse a las 48-72 h a consulta de atención primaria, para en caso de persistencia de clínica o falta de respuesta, se prescriba tratamiento alternativo (añadir amoxicilina o cambiar a levofloxaciono para cubrir bien el neumoco).

Levofloxacino debe reservarse como tratamiento de segunda elección, en caso de alergia a betalactámicos, es decir en pacientes con antecedentes de anafilaxia o reacción grave por hipersensibilidad

Pautas recomendadas	Coste tratamiento completo 7 dias (pts)
	Hospital	Ambulatorio
Existencia de criterios de neumonía típica 1ª elección Amoxicilina 1g oral /8h oral 7-10 días Amoxicilina-Clavulánico 1000 mg/125 mg oral /8h 7-10 días (**) 2ª elección () Levofloxacina 500mg oral /24h 7-10 días	511 1.554- 3.164	1.414 2.835 5.593
	Coste tratamiento completo 10 dias (pts)
Ausencia de criterios de neumonía típica 1ª elección Eritromicina 500 mg oral /6h 10-14 dias Claritromicina 500 mg oral /12h 10-14 días 2ª elección (**) Levofloxacino 500 mg /24 h oral 10-14 días	1.500 4.080 4.520	2.490 7.063 7.999

(*) Alergia a betalactámicos, intolerancia digestiva u otro motivo que dificulte seguir el tratamiento de elección.

(**)Intolerancia digestiva u otro motivo que dificulte seguir el tratamiento de elección

(***)Puede pautarse en cada toma: 1 cápsula de 500 mg de Amoxicilina + 1 cápsula de 500 mg/125 mg de Amoxicilina-Clavulánico . En pacientes de bajo peso se dispone de comp de 875mg/125 mg deAmoxicilina-clavulánico.

b) Neumonía de origen comunitario con criterios de ingreso en planta convencional.

b-1. Pacientes de más de 60 años y patología de base .

Cuando no hay sospecha de presencia de atípicos, el tratamiento de elección sigue siendo el tradicional con Amoxi-clavulánico o Cefalosporinas 3 ª generación. En base al coste comparado y la facilidad de administración la opción de terapia secuencial Ceftriaxona IV + Amoxicilina-Clavulánico oral es la de elección.

Levofloxacino se considera de segunda elección, en caso de alergia a betalactámicos (antecedentes anafilaxia o reacciones de hipersensibilidad graves por betalactámicos)

Pautas recomendadas	Coste tratamiento completo 7 dias (pts)*
Amoxi-Clav 1g IV /8h 3 días + Amoxi-Clav 1000 mg OR/8h 4 días Cefotaxima 1g IV /8h 3 días + Amoxi-Clav 1000 mg OR/8h 4 días Ceftriaxona 1g IV /24 h 3 días + Amoxi-Clav 1000 mg OR/8h 4 días 2ª elección (1) Levofloxacina 500 mg IV /24h 3 días y 500mg oral /24h 4 días*	4.374 6.306 3.279 16.278

* Se consideran 7 dias de tratamiento, en forma de terapia secuencial ( 3 días de terapia intravenosa seguida de 4 días oral). En caso necesario prolongar hasta un total de 10 días.

**Puede emplearse para cada toma 500 mg de amoxicilina + 500 mg de amoxicilina-125 mg clavulánico. En vez de Amoxicilina-clavulánico oral, pueden retirarse vías y pasar a Ceftriaxona 1 g /24 h IM

*** Levofloxaciono vía oral de absorbe completamente y da niveles similares a vía intravenosa. Se recomienda pasar a vía oral lo antes posible. Algunos pacientes pueden empezar y realizar vía oral todo el tratamiento.

(1) Alergia a betalactámicos, intolerancia digestiva u otro motivo que dificulte seguir el tratamiento de elección.

b.2 Neumonía de origen comunitario con sospecha de atípicos o con criterios gravedad:

Se asociará Amoxicilina-Clavulánico o Cefalosporina de 3 ª generación a un macrólido. La terapia es secuencial pasando a vía oral en cuanto ceda la fiebre el paciente tolere bien dicha vía.

Las dosis son las recomendadas en el cuadro. En caso de infecciones muy severas puede aumentarse la dosis de Amoxicilina-Calvulánico o Cefalosporinas de 3 ª generación.

Pautas recomendadas

Coste tratamiento completo 10 dias (pts)

Amoxi-Clav 1 g IV/8h * + Claritromicina 500 mg IV /12h 5 días, luego Amoxi-Clav 500 mg oral/8h + Claritromicina 500 mg oral /12h 5 días

Cefotaxima 1g IV /8h **+ Claritromicina 500 IV /12h 5 días, luego Amoxi-Clav 500 mg OR/8h + Claritromicina 500 mg oral /12h 5 días

Ceftriaxona 1g IV /24h *** + Claritromicina 500/12h IV 5 días, luego Amoxi-Clav 500 mg OR/8h + Claritromicina 500 mg or /12h 5 días

2 ª elección (1):

Levofloxacina 500 mg IV /24h 3 días y 500mg oral /24h 7 días

En caso de infección muy severa:

*Amoxi-Clav 2 g IV/8h

** Cefotaxima 2 g IV/8h

*** Ceftriaxona 2 g IV/24h

27.925

31.146

26.101

18.086

31.610

40.595

30.505

Alergia a betalactámicos, intolerancia digestiva u otro motivo que dificulte seguir el tratamiento de elección.

c) Neumonía de origen comunitario grave con ingreso en UCI.

Se consideran 10 dias de tratamiento ( INTRAVENOSO)

Alternativas:

Pautas recomendadas	Coste tratamiento completo 10 dias (pts)
Cefotaxima 2g IV /8h + Claritromicina 500 mg IV /12h 10 días, Ceftriaxona 2g IV/ 24 h + Claritromicina 500 mg IV /12h 10 días, Amoxi-Clav 2 g IV/8h * + Claritromicina 500 mg IV /12h 10 días Levofloxacino 500 MG IV/12 H 10 días	88.140 55.340 57.560 99.480

Neumonia comunitaria grave con enfermedad de base e ingreso en UCI

Ha de cubrirse de forma activa P. aeruginosa y S. pneumoniae

Pautas recomendadas	Coste tratamiento completo 10 dias (pts)
Cefepime 2 g/12h + Tobramicina 2-5 mg/Kg/24h +Claritromicina IV 500 mg/12h	96.390
Piperacilina 2 g/6h + Tobramicina 2-5 mg/Kg/24h +Claritromicina IV 500 mg/12h	79.500

Neumonía nosocomial neutropénico o no neutropénico .

No indicado

Urinarias

Desde el punto de vista de seguridad, coste y conveniencia de preservar la eficacia de antibiótico, levofloxacino debería mantenerse en segunda o tercera línea

En terapia a germen conocido Levofloxacino debe mantenerse en segunda línea, dentro de las indicaciones de las quinolonas es decir despues de Norfloxacino (vias urinarias bajas) o Ciprofloxacino (Vias urinarias altas con afectación de parénquima renal)

En terapia empírica tener en cuenta patrón de resistencias a nivel local (ver cuadro). Ciprofloxacino presenta un alto nivel de resistencias al E. Coli, posiblemente debido al amplio uso dado por el antibiótico en los últimos años y por las resistencias inducidas por su uso veterinario. Debe tenerse en cuenta también que en orina se alcanzan altas concentraciones antibióticas, muy superiores a CMI con lo que la respuesta clínica suele ser mayor que la que indican los resultados microbiológicos. A pesar de ello la comisión no considera adecuado indicar Ciprofloxacino.

Sería necesario disponer de datos actualizados por microbiología del grado de resistencias a nivel local, para recomendar pautas bien documentadas. Con los datos disponibles de 1995 y 1998 no se recomienda incluir Levofloxacino en terapia empírica de infecciones urinarias, con el fin de preservar el antibiótico.

La comisión de infecciones en su reunión de noviembre 1999, decide aplazar el análisis y actualización del protocolo de infecciones urinarias, para una próxima reunión.

GERMENES EN ORINA. DATOS HSD AÑOS 1995 Y 1998

Gérmenes aislados en orina: Area sanitaria de Mallorca . Primer semestre 1995. Sobre 1.476 gémenes aislados en cultivos.

E. Coli	P. mirabilis	K pneumoniae	E faecalis	P aeruginosa	Resto
1006 68 %	106 7,2 %	82 5,6%	87 5,9%	28 1,9 %	167 11,4 %

Porcentaje de cepas resistentes. Primer semestre 1995. Area sanitaria de Mallorca.

	E. Coli	P. mirabilis	K pneumoniae	E faecalis	P aeruginosa
Ampicilina	55	39	99	0	-- (r)
Amoxi-Clav	3	3	4	0	-- (r)

Cefazolina
Cefuroxima	1	0	4	-- (r)	-- (r)
Cefotaxima	0,1	0	0	-- (r)	8
Ceftazidima	0,1	0	0,9	-- (r)	0

Gentamicina	9,5	4	0	-- (s)	3
Tobramicina	5,5	4	4,5	-- (s)	3
Amikacina	0,2	0	0,9	-- (s)	0

Cotrimoxazol	30	30	3,8	26	--(r)
Fosfomicina	0	9	4	13	--(r)
Nitrofurantoina	4	-- (r)	8	0	--(r)

Pipemidico	24	21	18	--(r)	--(s)
Norfloxacina	16	2	7	31	7
Ciprofloxacino	16	2	7	35	7

Porcentajes de resistencias . Datos HSD 1998. Germenes de cualquier oriegen urinarias y otras

	E. Coli	E faecalis	P aeruginosa
Ampicilina	59,7	3
Amoxi-Clav	19,6	0,6

Cefazolina	16,3	(r)
Cefuroxima	10,9	(r)
Cefotaxima	1	(r)	87,8
Ceftazidima	1,1	(r)	16
Cefepime	1,9	(r)	27,9

Norfloxacina	22,9	--	9,9
Ciprofloxacino	23,6	13,4	10,2
Levofloxacino	4,2	0	--

6. IMPACTO ECONOMICO

Para un cálculo comparativo correcto deben compararse los antibióticos, dosis y posología equivalente.Se ha calculado con relación al coste real actual para el hospital.

En neumonias el coste de Levofloxacino es superior si comparamos con terapia única de antibiótico e inferior si comparamos con terapia combinada de betalactámico+macrólido.

El punto importante es la terapia secuencial, con paso a la vía oral tan pronto como sea posible, teniendo en cuenta la excelente biodisponibilidad de Levofloxacino.

En infecciones urinarias y otras indicaciones, debe tenerse en cuenta que ciprofloxacino es el antibiótico más usado en el hospital, y que las indicaciones potenciales son muy amplias por lo que cualquier cambio tienen un gran impacto económico,

Comparación costes quinolonas orales

	Coste dosis pts	Coste diario pts
Ciprofloxacina 500 mg/12 oral	38	76
Levofloxacina 500 mg/24h	452	452

Comparación costes quinolonas inyectables

	Coste dosis pts	Coste día pts
Ciprofloxacina 200 mg IV/12h	457	914
Ciprofloxacina 400mgIV/12h	871	1742
Levofloxacina 500 mg/24hIV	4974	4974

7.RESUMEN.

Eficacia clínica. Los estudios clínicos muestran que las nuevas quinolonas tienen una eficacia similar a la de los antibióticos o combinaciones de referencia con las que se han comparado. Desde un punto de vista clínico Levofloxacino tres ventajas: Posibilidad de tratar alergicos a betalactámicos, simplificación de manejo (dosis única y monoterapia) y posibilidad de realizar el tratamiento vía oral

Seguridad. Hace mÁs tiempo que otras quinolonas (Grepafloxacino, Trovafloxacino) que está comercializada y por el momento no se han presentado problemas importantes de seguridad post-comercialización. Pueden emplearse en caso de alergia a betalactámicos. No indicadas en pediatría ,

Facilidad de manejo: La dosis única diaria en la mayor parte de indicaciones y la disponibilidad vía oral es una ventaja sobre las asociaciones de antibióticos y las posologías múltiples.

Ventajas teóricas: Neumococos sensibles incluidos los resistentes a betalactámicos. Espectro que cubre bacterias atípicas. Excelente difusión en tejido alveolar pulmonar.

Económicos: Importancia de la terapia secuencial que permite instauración de la vía oral desde el principio o, en la mayor parte de los casos, a las 48-72 h de iniciar el tratamiento.

Conclusiones de la comisión (reunión 17 noviembre 1999):

-Incluir en el hospital como antibiótico de segunda elección en Neumonias de origen comunitario. (Básicamente para pacientes alérgicos a betalactámicos) y en las siguientes indicaciones:

-Neumonia comunitaria sin criterios de ingreso (Urgencias)

-Neumonia comunitaria con criterios de ingreso en planta convencional (revalorar si sigue de 2ª elección dentro de 1 año)

-Neumonia comunitaria con criterios de ingreso en UCI

-No se considera adecuado incluir en:

-Neumonia nosocomial del paciente neutropénico y no neutropénico

-Pendiente de valorar en:

-Infecciones urinarias

-Pie diabético

-Actualizar protocolo de neumonia comunitaria en función de datos microbioloogía y criterios expeustos en este informe

-Difundir protocolo mediante intranet y otros soportes

-Comunicar a Comisión de Farmacia y Terapeútica. Comunicar al jefe de Urgencias como solicitante de inclusión del fármaco

-Comunicar a primaria en los que respecta a recomendaciones para pacientes sin criterios de ingreso.