Introducción

Los protocolos actuales de tratamiento del SIDA han aumentado la complejidad de manejo farmacoterapéutico tanto para el paciente como para el médico. Por ello es importante difundir algunos criterios que ayuden a reforzar la información que llega al paciente con el objetivo de conseguir una terapia óptima y lo más eficiente posible.

Los objetivos son conseguir:

1-Un buen cumplimiento terapéutico del paciente. Es importante tanto para obtener la máxima efectividad del tratamiento, como por cuestión de eficiencia, teniendo en cuenta el importante costo de la medicación.

2- La toma adecuada de los medicamentos. El tratamiento antiretroviral obliga a la toma de un elevado número de cápsulas o comprimidos al día ( por ejemplo ritonavir 12, indinavir 6, saquinavir 9, y en la terapia antiretorviral triple no es raro la toma de 20 comprimidos al día). Además, y según las características y biodisponibilidad de cada fármaco, la toma en ayunas o con alimentos es muy importante para que su absorción sea adecuada, por lo que los horarios de las tomas deben estar bien definidos.

3-La detección precoz de los efectos secundarios de los fármacos. Dada la frecuencia y severidad de aparición de efectos secundaríos, es importante conocer el perfil de seguridad de cada fármaco con el fin de identificar los signos de toxicidad producidos por el fármaco y remitir el paciente al especialista con el fin de que evalúe las posibles alternativas de tratamiento.

4- El conocimiento de las principales interacciones. Algunos antiretrovirales (por ejemplo ritonavir) presentan interacciones clínicamente significativas con fármacos de uso común . Su conocimiento permite prescribir fármacos alternativos y evitar la yatrogenia. Sin embargo, el conocimiento de las interacciones y su impacto real en clínica es incompleto, sobre todo en los de reciente comercialización. Es de esperar se conozcan con más detalle, a medida que aumente la experiencia de uso y se publiquen los estudios en curso.

Pacientes externos en tratamiento antirretroviral . Datos 1999

Tabla 1 Total dispensaciones y pacientes

Tabla 2 . Numero de fármacos prescritos por paciente

Nota Febrero 1998: - El Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el Sida editó en Noviembre 1997, la 4ª edición de las recomendaciones de TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL. En el mismo se describen tres nuevos antirretrovirales : Nelfinavir, Nevirapina y Delavirdina de próxima comercialización o que pueden obtenerse por los procedimientos de Uso Compasivo o Medicación Extranjera y que vienen a añadirse a los 8 antiretrovirales previamente aprobados y disponibles en clínica.

AYUNAS = CON EL ESTOMAGO VACIO.

CON ALIMENTOS= CON EL ESTOMAGO LLENO

PREFERENTEMENTE EN AYUNAS: Si se toma con alimentos se retrasa la absorción y disminuye el pico sérico, pero la importancia clínica de este hecho no está bien establecida . En caso de intolerancia o para mejorar el cumplimiento se pueden administrar con las comidas. AUC: Area bajo la curva

1. DIDANOSINA ddI ( Videx)

Dosis y forma de administración: - La dosis usual es: 200 mg dos veces al día para pacientes de > o igual 60 Kg. De 125 a 150 mg dos veces al día en pacientes de < 60 Kg. Algunos estudios muestran buena eficacia y tolerancia con la administración de la dosis total diaria en una sola toma al día, pero esta posibilidad no se contempla formalmente en los informes técnicos vigentes.

- Debe tomarse en ayunas, es decir al menos 30 minutos antes de una comida o a partir de 2 horas despues de la misma. En caso de tomarse dentro del periodo de comidas la absorción queda disminuida en un 50 %.

- Didanosina se presenta en comprimidos de tamaño grande que contienen un antiácido que facilita su absorción. Para que ésta sea óptima deben tomarse 2 comprimidos cada vez. Por ello la dosis de cada toma debe estar repartida en 2 comprimidos (total 4 comprimidos al día en dos tomas).

- Los comprimidos deben masticarse por completo y tragarse. También pueden aplastarse o dispersarse en 30 ml de agua antes de su ingesta.

Pancreatitis 7-13%. Su aparición obliga a suspender el tratamiento. En presencia de valores analíticos alterados se valorará disminuir dosis.

Neuropatía periférica 13-16%. Generalmente entumecimiento, hormigueo y dolor distal bilateral y simétrico en pies y con menos frecuencia en manos. Se valorará suspender tratamiento o reducir dosis.

Síntomas gastrointestinales: diarrea 18 %, nauseas/vómitos 8 %

Otros: Escalofríos/fiebre 5 %, cefalea 5%, dolor 4 %, rash/prurito 4 %. Con menos frecuencia, entre 2 y 3 %: Astenia, convulsiones, neumonía, infección , confusión, insomnio. También se ha descrito hiperuricemia.

Los alimentos reducen su absorción un 50 % (ver forma de administración).

El antiácido presente en los comprimidos puede evitar la absorción de algunos fármacos como Tetraciclina, Ciprofloxacino y otras quinolonas, Ketoconazol, Itraconazol y Dapsona. En caso necesario separar en el tiempo al menos 2 horas la toma de Didanosina y alguno de estos fármacos. Indinavir debe tomarse al menos con 1 hora de diferencia del ddI.

Precaución con fármacos puedan causar pancreatitis o neuropatía periférica.

 Dosis y forma de administración: Pacientes de menos de 60 Kg 30 mg dos veces al día (cada 12 horas). Pacientes de 60 Kg o más 40 mg dos veces al día. Debe tomarse en ayunas (al menos una hora antes de la ingesta de alimentos o dos horas después) y con unos 100 ml de agua. Los alimentos retrasan la absorción y reducen la concentración máxima un 45 % aunque la AUC es similar. El fabricante indica que puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.

Neuropatía periférica (19-24 %).

Pancreatitis (2%), en caso de antecedentes 5 %.

Elevaciones de ALT y AST (11-13%)

Otros: Cefalea, escalofríos, fiebre, malestar, diarrea, estreñimiento, dispepsia, astenia, anorexia, náuseas, vómitos, neumonía, mialgia, artralgia, insomnio, ansiedad, síndrome gripal, sudoración, mareos, disnea, rash, prurito, neoplasias cutáneas benignas, linfadenopatía.

Interacciones Con alimentos, ver forma de administración. No se conocen interacciones significativas.

 Dosis y forma de administración: En general 1 comprimido de 150 mg dos veces al día, preferentemente en ayunas ( una hora antes de una comida o dos horas después). La administración con alimentos da lugar a un retraso de la absorción y se reduce la concentración máxima en un 40-47 %, pero su AUC no se ve afectada y las consecuencias clínicas no están bien establecidas, por lo que en caso de imposibilidad de seguir la pauta anterior o para mejorar la tolerancia se podrá tomar con alimentos.

Efectos secundarios Es un fármaco bien tolerado en general. Los efectos secundarios más frecuentes son los transtornos gastrointestinales: nausea, diarrea, vómitos, dolor o calambres abdominales.

También cefalea, malestar, fatiga, insomnio.

Otros: tos, síntomas nasales y dolor musculoesquelético.

Raramente pancreatitis, en caso de aparecer síntomas o determinaciones sugerentes de pancreatitis considerar la suspensión del fármaco. También raramente neuropatía periférica, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento de transaminasas y amilasas.

Interacciones. Poco significativas en general.

Con alimentos, ver apartado forma de administración. Con otros medicamentos y debido a que Lamivudina se elimina vía renal, las interacciones son poco significativas. Cotrimoxazol aumenta los niveles de lamivudina en un 40 % pero no es necesario reajustar dosis.

 Dosis y forma de administración: Dosis usual un comprimido de 0,75 mg cada 8 h (2,25 mg/día). Es preferible tomarlo en ayunas, pero también puede tomarse con alimentos. La administración con alimentos reduce el nivel máximo un 35 % y la AUC un 14 %. No se conoce la importancia clínica de estos datos.

 Efectos secundarios Neuropatía periférica 20-25 %. Es el efecto adverso más frecuente, es limitante de la dosis y puede obligar a suspender el tratamiento o ajustar dosis. Es una neuropatía sensitivomotora.

Pancreatitis (1%).

Efectos gastrointestinales: Diarrea (15%), vómitos (14%), dolor abdominal (21%), náuseas (21-34 %)

Estomatitis, úlceras bucales (8 %).

Aumento enzimas hepáticos 3-17 %

Aumento ácido úrico, de escasa importancia clínica.

Piel, prurito, erupciones (4-15%)

Otros: Cefalea, fiebre, mialgias

Interacciones: Precaución con otros fármacos que puedan producir neuropatía periférica (Por ejemplo Cisplatino, Cloranfenicol, Metronidazol, Isoniazida, Fenitoina, Hidralazina, Nitrofurantoina.

No se recomienda administrar con Didanosina (ddI).

Los antiácidos con Magnesio y Aluminio disminuyen un 25 % la biodisponibilidad.

5. ZIDOVUDINA AZT (Retrovir)

 Dosis y forma de administración: La dosis usual es de 250 mg cada 12h. Se recomienda administrar en ayunas es decir 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Si se toma con alimentos la Cmax disminuye más del 50 %, pero la biodisponilidad del fármaco determinada por el AUC no se ve afectada. En función de la toxicidad, sobre todo hematológica, se deberá ajustar la dosis.

Hematológicos: Anemia 24 %, neutropenia 16%, trombocitopenia

Náuseas.

Dolor de cabeza, fatiga, confusión, miopatía,

Alteraciones hepáticas (cambio graso y niveles sanguíneos aumentados de bilirrubina y enzimas hepáticos).

Las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar o disminuir cuando se administra concomitantemente al AZT. Deben por tanto monitorizarse los niveles de fenitoína.

Los niveles de AZT pueden elevarse con la metadona (x 1,4) y con el Acido Valproico (x 2), aumentando la toxicidad del AZT.

El Paracetamol usado crónicamente se ha asociado a una mayor incidencia de neutropenia, pero se considera que no es clínicamente relevante.

La claritromicina disminuye la absorción de AZT, se recomienda administra con 4 horas de diferencia.

Precaución con fármacos potencialmente mielosupresores (Ganciclovir) .

Algunos medicamentos que han mostrado que no interaccionan con AZT desde el punto de vista clínico son: Pentamidina, Azitromicina, Ketoconazol, Itraconazol, Ibuprofen, Naproxen, Oxacepam, Dipiridamol, Ranitidina, Codeina.

Dosis y forma de administración: Dosis usual 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) cada 8 horas. Se aconseja tomar en ayunas (1 hora antes o 2 horas después de una comida) con un vaso de agua u otros líquidos (leche desnatada, zumo, café, té). La toma junto a una comida rica en calorías, proteínas y grasas disminuye significativamente la absorción del medicamento hasta un 50-70% . Las comidas ligeras (ejemplo tostada con mermelada sin mantequilla, café con leche desnatada, zumo, cereales) afectan poco la absorción. El paciente debe beber al menos 2 litros en 24 horas para disminuir el riesgo de nefrolitiasis. No se aconsejan bebidas carbónicas.

Gastrointestinales: Nauseas 35%, diarrea 25%, alteraciones del gusto 19%)

Cefalea 25 %

Específicos de este antiretroviral: Anomalías del tracto urológico 8%: Nefrolitiasis 3 % (dolor lumbar, sangre en orina, cálculos renales), dolor lumbar con cristaluria a nivel tubular 3%, disnea y síntomas miccionales bajos 2 %. Hiperbilirrubinemia 10 %. Por ello es importante hidratar bien al paciente, se recomienda la ingesta de al menos 1,5 litros de agua al día para prevenirlos.

Inhibe, aunque de forma menos potente que Ritonavir, el CYP3A del Citocromo P-450. No afecta los fármacos que se metabolizan el CYP2D6. En general las interacciones son menos importantes que con Ritonavir.

Rifabutina (aumenta la concentración de Rifabutina 173%, reducir la dosis de la misma a la mitad)

Ketoconazol (aumenta Indinavir 62 %, reducir la dosis de Indinavir 25%)

Precaución con Itraconazol, Metadona, Fenobarbital, Fenitoina, Dexametasona y Carbamacepina

Fármacos que no deben tomarse junto a Indinavir: Cisapride, Terfenadina, Astemizol (Menos efecto con Loratidina), Rifampicina.

Fármacos con estudios que muestran ausencia de interacción clínica: cotrimoxazol, fluconazol, isoniazida, claritromicina, quinidina, cimetidina, anticonceptivos orales.

 Dosis y forma de administración: Dosis usual 600 mg cada 12 h (7,5 ml de Norvir solución oral cada 12 horas). Debe tomarse preferentemente con alimentos, ya que no se altera la biodisponibilidad y puede mejorar la tolerancia. El sabor puede mejorar mezclándolo con un batido de chocolate, tomándolo antes o después de alimentos salados ( cacahuetes, patatas fritas), zumos concentrados , mermelada de fresa o crema de cacao.

Norvir solución oral no debe refrigerarse. Debe almacenarse a temperatura ambiente (20ºC-25ºC). Para dosificar utilizar el vaso incluido en el envase, cada ml de Norvir solución oral contiene 80 mg de Ritonavir.

Efectos secundarios Transtornos gastrointestinales muy frecuentes (náuseas 47 %, diarrea 45 %, vómitos 23 %), sobre todo al inicio del tratamiento, después el fármaco se tolera relativamente bien.

Específico de este Inhibidor de la proteasa: Parestesia perioral (26%)

Elevaciones transitorias de enzimas hepáticos y triglicéridos (12%)

Interacciones : Ritonavir es un inhibidor enzimático, que produce una disminución en la eliminación de otros fármacos que se metabolizan en el hígado por la vía del CYP3A y CYP2D6 del Citocromo P-450. El metabolismo del Ritonavir también puede ser alterado por dichos fármacos. Por ello Ritonavir interacciona con un elevado número de fármacos (la mayor parte de los que se eliminan del organismo vía hepática). Ver tabla II.

Tabla II. Interacciones del ritonavir. Fármacos formalmente contraindicados según la ficha técnica del medicamento y fármacos que se deben administrar con precaución.

CONTRAINDICADOS

Antiarrítmicos : Amiodarona Encainida Propafenona Quinidina

Analgésicos Petidina Propoxifeno Antimigrañosos derivados del ergot

Antihistamínicos Astemizol Terfenadina Antiinfecciosos Rifabutina

Antiinflamatorios Piroxicam

Hipnótico-sedantes Alprazolam Bupropion Clorazepato Diazepam Flurazepam Midazolam Triazolam Zolpidem Estazolam

Otros Cisaprida,

SE PUEDEN ADMINISTRAR CON PRECAUCION

Analgésicos: Metadona, Fentanilo Antagonistas del calcio: Amlodipino Nifedipina Nimodipino Verapamil Nicardipina. Todos los demás

Antidepresivos : Desipramina Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Fluoxetina Paroxetina Sertralina

Antihistamínicos : Loratidina

Antiinfecciosos:Eritromicina,Claritromicina, Ketoconazol, Itraconazol

Esteroides: Dexametasona,Prednisolona

Hipnótico-sedantes: Loracepam

Neurolepticos : Haloperidol Risperidona Tioridazina

Otros: Carbamacepina Teofilina Tolbutamida Warfarina Ciclosporina Tacrolimus Etinilestradiol (pérdida de eficacia contraceptiva)

Dosis y forma de administración: Dosis usual 600 mg cada 8 horas. Administrar con alimentos (con la comida o dentro del periodo de dos horas posterior a la misma). La biodisponibilidad de Saquinavir es en general muy baja (aproximadamente 4 %). Los alimentos aumentan los niveles en sangre de forma muy significativa (pasando la Cmax de 3,0 ng/ml a 35,5 ng/ml y multiplicando por 7 la AUC).

Efectos secundarios: Gastrointestinales: Diarrea (16%), molestias abdominales (6%), ulceración de la mucosa bucal (6%), nauseas(4%).

Cefalea (4%), neuropatía periférica (4%).

Astenia (4%).

Los alimentos aumentan la absorción de forma significativa (ver apartados dosis y forma de administración).

Ranitidina aumenta el AUC de Saquinavir un 67 %, pero no se considera clínicamente relevante. Zumo de pomelo aumenta los niveles de Saquinavir entre un 50 y un 100 %, pero no se recomienda reajuste de dosis. Ketoconazol aumenta 1,5 veces el nivel Saquinavir, otros inhibidores enzimáticos (Fluconazol, Itraconazol, Miconazol) podrían también dar lugar a aumentos de los niveles de Saquinavir.

Rifampicina disminuye un 80 % los niveles de Saquinavir. No emplear conjuntamente. La administración de Carbamacepina, Dexametasona, Fenobarbital, Fenitoina, Rifabutina pueden producir niveles subterapeuticos de Saquinavir, y puede ser necesario reajustar dosis o dar tratamientos alternativos.

No hay estudios de administración conjunta de Saquinavir con Terfenadina, Astemizol o Cisaprida. Otros sustratos del CYP3A4 (Triazolam, Midazolam, Bloqueantes del Calcio) pueden producir concentraciones elevadas si se administran junto a Saquinavir.

 Dosis y forma de administración: La dosis usual es de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) tres veces al día. Antes de tragarse,los comprimidos debe dispersarse en agua. Se introducen los cuatro comprimidos en un vaso de agua y se espera unos pocos minutos y se mezcla hasta que se presenta una dispersión uniforme. La dispersión debe ser tragada sin esperar mucho tiempo. El vaso de debe ser enjuagado con un poco más de agua y debe tomarse para asegurar que se consume toda la dosis. Puede tomarse sin tener en cuenta el horarios de los alimentos, pero en todo caso no hacer coincidir con una comida de alto contenido graso. Debe separarse la toma de Delavirdina y de antiácidos al menos en 1 hora.

Efectos secundarios: En terapia de combinación produce efectos cutáneos: Rash en 10-12,5 % de los pacientes, Rash maculopapular en 4,5-6,6% y Prurito en 2,2-3,1% . Otros efectos secundarios son de tipo digestivo (nauseas, diarrea, vómitos) en un 5-10%; incremento de transaminasas en un 2,5-5%, cefaleas un 5,5 % y fatiga en un 3-5%.

Interacciones: Con alimentos disminuye la Cmax un 22% pero no altera la AUC. La toma con comida de alto contenido graso disminuye la Cmax un 60% y la AUC un 26 %. Se metaboliza por el CYP3A, pero posiblemente también por el CYP2D6. Así mismo es un inhibidor enzimático que inhibe su propio metabolismo al actuar sobre el CYP3A . La inhibición del CYP3A es reversible al cabo de una semana de suspender el tratamiento. También inhibe el CYP2C9 y el CYP2C19.

Antiácidos. Los antiácidos con aluminio y magnesio reducen la AUC de Delavirdina un 41%. Debe separarse la toma de Delavirdina y de antiácidos al menos en 1 hora.

Anticonvuslsivantes (Fenitoina, fenobarbital, carbamacepina) producen una sustancial reducción de los niveles de Delavirdina.

Rifabutina disminuye un un 80 % la AUC de Delavirdina. La Rifabutina aumenta suAUC al menos un 100%.

Rifampicina ddisminuye un 96% la AUC de Delavirdina.

Anti-H2 (Cimetidina,famotidina, ranitidina y nizatidina). Al incrementar el pH ácido disminuye la absorción de delavirdina, aunque no ha sido bien estudiado.

Didanosina. La administración de ddI y Delavirdina debe estar separada por al menos 1 hora ,en caso contrario se disminuye una 20% la absorción de ambos fármacos..

Otras interacciones:

Claritromicina : Aumenta un 44% la AUC de Delavirdina y un 100 % la AUC de Claritromicina

Fluoxetina incrementa un 50 % la AUC de Delavirdina

Indinavir. Aumenta los niveles de Indinavir 40-100 %?. Delavirdina no se altera. Debe disminuirse la dosis de Indinavir.

Ketoconazol aumenta un 50 % niveles de Delavirdina

Saquinavir disminuye solo un 15 % la AUC de Delavirdina, pero se multiplica x 5 el nivel de Saquinavir.

Cotrimoxazol Zidovudina Fluconazol Ritonavir

Ref: Información técnica Rescriptor.Lab Pharmacia-Upjhon (5/97)

Dosis y forma de administración: Dosis usual 200 mg cada 12h. Inicialmente se toman 200 mg/día durante 14 días ( de esta forma se tolera mejor y produce rash con menos frecuencia). La absorción de Nevirapina no es afectada por los alimentos.

Efectos secundarios: Rash cutáneo. Es el efecto secundario más importante. Se presenta en un 20 % de los pacientes, siendo severo (grado 3-4) en el 8%, en estudios controlados con terapia de combinación. Suele presentarse en las primeras 4-6 semanas de tratamiento. Usualmente se presenta rash de tipo leve o moderado (erupción maculopapular eritematosa, con o sin prurito, localizada en tronco, cara y extremidades). Un 25 % de los pacientes con rash severo requieren hospitalización. Un 7% requieren retirada del fármaco. También se ha descrito Sindrome de Stevens-Johnson.

Otros efectos secundarios son fiebre, nauseas, cefalea y con menos frecuencia diarrea y dolor abdominal.

Inductor enzimático. Nevirapina es metabolizada por isoenzimas del CIT-450 de la subfamilia CYP3A. Es un inductor enzimático sobre la misma subfamilia y también puede autoinducirse su propio metabolismo, de manera que al cabo de 2-4 semanas de toma regular incrementa entre 1,5 a 2 veces la velocidad de eliminación, la t1/2 pasa de 45 h a 25-30h.

Otros antirretrovirales. Cuando nevirapina se toma con otros antirretrovirales (AZT, ddI, ddC) no se precisa realizar ajuste de dosis de los mismos, aunque un estudio la adición de nevirapina produjo una disminución de la AUC de la Zidovudina del 32%. Disminuye el nivel de Inhibidores de la proteasa, se recomienda no administrar de forma concomitante.

Estudios in vitro muestran que el metabolismo de nevirapina no es afectado por dapsona, rifabutina, rifampicina y cotrimoxazol. Ketoconazol inhibe su metabolismo de forma significativa.

Estudios in vivo ponen de manifiesto, la cimetidina aumenta los niveles de nevirapina un 21% y los macrólidos un 12%. In vivo la interaccion con ketoconazol no es significativa. In vivo Rifampicina disminuye los niveles de Nevirapina un 37% . La Rifabutina los disminuye em un 16 %. No se han establecido cuales son los reajustes de dosis necesarios. Puede disminuir el nivel de contraceptivos orales.

Ref: Informe técnico Viramune. Lab Roxane labs, inc. (6/96)

Dosis y forma de administración: La dosis es de 750 mg tres veces por día. Se recomienda administrar con alimentos

Efectos secundarios: 

Diarreas (20 %), Flatulencias (7%) ,Nauseas (3%)

Erupciones cutáneas (2,6%)

Interacciones: Si se toma con alimentos la AUC es un 27-50 % más alta que en ayunas. (Drugs, 1997, 54,1:81-87)

Se metaboliza por el CYP3A.

Debe evitarse la asociación con:

Rifampicina reduce un 80 %la biodisponibilidad de Nelfinavir.

Fenobarbital, Fenitoina y Carbamacepina también disminuyen la biodisponibilidad.

Otras interacciones:

Rifabutina reduce un 30 % la biodisponibilidad de Nelfinavir, pero se aument un 200 % la de Rifabutina. En caso de usarlo conjuntamente, la dosis de rifabutina debe reducirse a la mitad

No hay interaccionón clinica con Ketoconazol, ni con los Inhibidores de la Transcriptasa inversa. Con los demás inhibidores de la proteasa existe riesgo de interacción pero no ha sido bien estudiado.

 Ref: Prescrire, 181:103-5 (Feb 1998)

In vitro, efavirenz inhibe de manera no competitiva la transcriptasa inversa del VIH-1 (pero no la del VIH-2 ni tampoco es activo frente a polimerasas de ADN humano) y actúa de un modo sinérgico con otros antirretrovirales como AZT, ddI e indinavir.

Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad superior al 66%) alcanzando un pico sérico de 1,4-3,9 mg/l tras la administración de una dosis oral de 200-600 mg. En más del 99% se une a proteínas plasmáticas y en LCR alcanza concentraciones que son aproximadamente un 1% de las plasmáticas. Tras la administración de múltiples dosis su vida media es de 40-55 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático por la vía del citocromo P450, actuando como inhibidor o inductor de algunos de sus isoenzimas. Se elimina fundamentalmente por heces y orina en forma de metabolitos inactivos.

Efavirenz (Sustiva) está indicado en asociación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección VIH-1. Esta indicación en basa los resultados obtenidos en estudios controlados sobre los niveles de ARN VIH-1 plasmáticos y los recuentos de células CD4, sin embargo no existen estudios clínicos controlados a largo plazo que evalúen su efecto sobre la progresión clínica de la infección VIH (presentación de infecciones oportunistas o prolongación de la supervivencia).

Efavirenz se presenta en cápsulas de 50, 100 y 200 mg. que deben conservarse a temperatura ambiente (25 ºC).

La dosis diaria recomendada para adultos es de 600 mg día (3 cápsulas de 200 mg) en una sola dosis.
En niños que pesan más de 10 kilos y tienen más de 3 años de edad se han establecido las siguientes dosis (en una sola toma diaria): Entre 10-<15 Kg de peso corporal, 200 mg; 15-<20 Kg, 250 mg; 20-<25 Kg, 300 mg; 25-<32,5 Kg , 350 mg; 32,5-<40 Kg, 400 mg; >40 Kg, 600 mg.

Presenta una buena absorción oral y puede tomarse en ayunas o junto con las comidas. Sin embargo no se recomienda la toma de efavirenz con comidas ricas en grasas ya que pueden aumentar hasta un 50% su absorción, aunque ésta no se modifica por comidas con contenido normal en grasas.

Para paliar los efectos que puede ocasionar sobre el sistema nervioso se recomienda que efavirenz se tome antes de acostarse, al menos durante las primeras semanas de tratamiento.
No se ha establecido si es necesario el ajuste de las dosis en los casos de insuficiencias hepática o renal ni en los pacientes dializados.

Los efectos secundarios de efavirenz se han asociado fundamentalmente a síntomas del sistema nervioso, psiquiátricos y rash.

En un porcentaje pequeño de pacientes se han producido severos cuadros depresivos agudos con ideas o intento de suicidio; en tales casos puede ser necesario retirar el medicamento.

Entre los síntomas del sistema nervioso y psiquiátricos se han informado dolores de cabeza, vértigo, alteración de la concentración, alteraciones del sueño (somnolencia, insomnio, pesadillas), amnesia, agitación, confusión, despersonalización, alucinaciones y euforia.
Estos efectos son más probables durante los primeros días de tratamiento y pueden mejorar si la dosis se toma al acostarse y con el paso de las 2-4 primeras semanas de tratamiento, pero pueden potenciarse cuando efavirenz se asocia con drogas psicoactivas y/o alcohol.

El salpullido cutáneo (rash) puede presentar distintos grados de severidad. Por lo general se trata de una erupción maculopapular que se presenta en las dos primeras semanas de tratamiento; la descamación extensa, ampollas, afectación de mucosas o la presencia de fiebre debe plantear la suspensión de la medicación. En niños el rash se presenta con mayor frecuencia, antes que en adultos y suele ser de mayor intensidad. La toma de antihistamínicos o corticoides puede contribuir a atenuar la virulencia del salpullido y a acelerar su resolución. Los salpullidos cutáneos severos que obligaron a abandonar el tratamiento se han detectado en cerca del 2% de los adultos y hasta en un 8,8% de niños.

Otros efectos secundarios descritos y que aparecen con menos frecuencia incluyen alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia), fatiga, cálculos renales (en las asociaciones con indinavir), hematuria, sinusitis y síntomas de resfriado, edema periférico, síncopes, ataxia, parestesias, neuralgias, temblores, hepatitis, pancreatitis, tromboflebitis, artralgias, mialgias, crisis asmáticas, alopecia, foliculitis, alteraciones del gusto, alteraciones de la visión, etc.
Se ha detectado aumento de los enzimas hepáticos y del colesterol por lo que se recomienda que en los pacientes que reciben el fármaco se controlen, especialmente los parámetros de función hepática en los que tienen una hepatitis vírica subyacente.

Por lo general se acepta que se tolera bien y los efectos indeseables pueden desaparecer tras algunas semanas de tratamiento, con la administración de la dosis en dos tomas y tomándolo antes de acostarse.

Efavirenz está contraindicado en los pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los integrantes de la formulación que lo contiene.

No administrar en caso de embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz se aconseja que las mujeres se realicen una prueba de embarazo y que durante el tratamiento utilicen contracepción.

No se aconseja que durante la toma de efavirenz la mujer amamante a su hijo (en general en nuestro país se desaconseja la lactancia natural cuando existe infección VIH).

Como los otros NNRTI puede interferir con el metabolismo de otros fármacos. Está contraindicado el uso conjunto de efavirenz con astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam y derivados ergotamínicos.

Su administración conjunta con indinavir precisa ajuste de las dosis del IP. Puede ser necesario el ajuste de dosis en asociación con otros medicamentos.

Nelfinavir: Aumento de los niveles del IP. No parece ser necesario un reajuste de dosis aunque se piensa que podría inhibir un enzima necesario para el metabolismo del IP ya que el metabolito AG-1402 desciende sus niveles hasta un 40%. Los niveles de efavirenz no se alteran.

Ritonavir: Aumento de los niveles del IP y de efavirenz. La asociación se considera que puede producir un aumento de los efectos indeseables, especialmente se aconseja el control de la función hepática.

Indinavir: Descenso de los niveles del IP (cuya dosis se aconseja aumentar, posiblemente a 1.000 mg cada 8 horas). Los niveles de efavirenz no se alteran

Saquinavir (SGC): Descenso importante de los niveles del IP. Su uso conjunto como único IP no se recomienda. Así mismo, excepto que no sea posible otro régimen, los demás regímenes con dos inhibidores de la proteasa que incluyan saquinavir son especialmente desaconsejados con la posible excepción de ritonavir/saquinavir ( se debe seleccionar la dosis de saquinavir que deba usarse con ritonavir y efavirenz, sopesando el riesgo de una posible infradosificación de saquinavir en contraste con la posibilidad de un incremento de los efectos secundarios de mayores dosis de saquinavir). Descenso de los niveles de efavirenz.

Amprenavir: Descenso de los niveles del IP.

No parece modificar los niveles de AZT o 3TC.

No parece interferir con fluconazol. Su uso con azitromicina no parece requerir un ajuste de las dosis de ninguno de los dos; pero la claritromicina aumenta cerca de un 10% las concentraciones de efavirenz, aunque posiblemente carezca de significación clínica, y puede ser necesario un ajuste de la dosis del macrólido porque aumenta su metabolito activo posiblemente por inducción del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Aunque rifampina reduce los niveles de efavirenz no parece ser necesario un reajuste de la dosis del NNRTI. Los niveles de etinilestradiol aumentan con efavirenz aunque se desconoce su significación.

 Resistencia

A diferencia de otros NNRTI, la resistencia del VIH al efavirenz parece que no se desarrolla por una sola mutación, por lo tanto puede ser efectivo frente a la 'cepa salvaje' y a las cepas que han desarrollado resistencia a otros NNRTI, sin embargo, debe utilizarse siempre en combinación con otros antirretrovirales y nunca como monoterapia.

Parece ser que la principal mutación que conduce a la resistencia a efavirenz se produce en el codón 103 (K103N) y parece que también es responsable de la resistencia de alto nivel a otros NNRTI.

Las mutaciones múltiples confieren un alto nivel de resistencia a efavirenz (>380 veces la IC₉₀ inicial); se han verificado las resistencias para mutaciones en los codones 103 y 108, 100 y 103 o 103 y 190 (V108I, L100I, G190S)..

Al menos in vitro tiene actividad frente a cepas con las mutaciones V106A, Y181C o G190S que producen resistencia en otros NNRTI por lo que efavirenz podría suprimir la replicación viral después de que se desarrollase resistencia a nevirapina o delavirdina. Se piensa que dado que la mutación en el codón 181 de la transcriptasa inversa es la que confiere la mayoría de las resistencias descritas a los otros dos NNRTI, efavirenz podría usarse como alternativa, aunque mutaciones dobles 181 y 103 podrían conferir un descenso de la sensibilidad al compuesto